一种PARP抑制剂耐药了，还能用另一种吗？

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一种PARP抑制剂耐药了，还能用另一种吗？

卵巢癌因其发病隐匿，早期无明显症状，被称为“沉默的杀手”。卵巢癌包括多种病理类型，其中最常见的是上皮性癌，约占70%。在我国，卵巢癌的发病率呈逐年上升趋势，死亡率位居妇科恶性肿瘤首位，严重威胁女性的生命健康。

得益于医学的不断进步，靶向药物给卵巢癌患者带来更多的治疗机会。特别是聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂（PARPi），从根本上改变了卵巢癌的既往治疗模式和策略，凭借其卓越的疗效，逐渐占据了卵巢癌维持治疗的舞台。PARP抑制剂在卵巢癌的一线后维持治疗或者复发后维持治疗，以及后线有BRCA突变的患者的治疗里，都有相应的适应症和用武之地，为改善卵巢癌患者的不良预后提供了新的希望。

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一种PARP抑制剂耐药后，

换另一种PARP抑制剂是否可行？

但靶向药物的耐药问题始终不可避免，随着临床上的广泛应用，PARP抑制剂的耐药问题也日益凸显，怎样更好地解决这个问题，是医生和患者都关注的焦点。有论点提出在一种PARP抑制剂耐药后换另一种PARP抑制剂，比如奥拉耐药了换成尼拉，究竟是否可行，现在还没有定论。

目前主流学术界的认识倾向于：PARP抑制剂的作用机制是类似的，如果一种PARP抑制剂耐药以后，改用另一种PARP抑制剂仍然会耐药，所以不建议再换PARP抑制剂治疗。除非患者因为某一种PARP抑制剂的副作用不耐受，改换另一种PARP抑制剂可能会取得好的疗效。

事实是否如此呢？最近的一项回顾性研究1得出了一些不同的认识，小编为大家进行详细的介绍。

该研究为多中心的回顾性研究，入组了既往接受≥2线含PARPi治疗的复发性卵巢上皮性癌患者。研究共入组22例患者。

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PARP抑制剂治疗首次治疗

首次接受PARPi治疗（PRAPi1）时，有12例患者(54.5%)接受了维利帕尼，7例（31.8%）奥拉帕尼，3例（13.6%）卢卡帕尼。在治疗完成时10例患者完全缓解（这10例均给予维利帕尼联合化疗），3例部分缓解（PR），4例病情稳定（SD），3例病情进展（PD）。2例患者使用PARPi1用于维持治疗。PARPi1停药的原因包括：完成计划用药周期数（n=10），疾病进展（n= 8），毒性（n = 2），其他（n = 2）。

表1 PARP抑制剂治疗数据

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PARP抑制剂治疗二次治疗

第二次接受PARPi抑制剂治疗（PRAPi2）时, 有10例（45.4%）患者接受了尼拉帕利，6例（27.3%）奥拉帕尼，6例（27.3%）患卢卡帕尼，疗效结果为3例部分缓解，13例病情稳定 3例病情进展。3例患者使用PARPi2用于维持治疗。

值得一提的是，PARPi2治疗后达到部分缓解的3例患者均携带BRCA突变，且接受PARPi1治疗时均达到CR。PARPi2停药的原因包括：疾病进展（n = 13）、毒性（n = 6）和其他（n = 2）。1例患者目前仍在使用PARPi2治疗。

1例（4.5%）患者出现3/4级贫血，5例（22.7%）患者出现3/4级血小板计数降低，1例（4.5%）患者出现3/4级中性粒细胞计数降低。接受PARPi1和PARPi2发生的不良反应没有显著相关性。PARPi1和PARPi2产生的血液毒性不相加，表明安全性是可以接受的。

表2 血液学毒性

该多中心研究的结果表明，PARPi2用于复发卵巢上皮性癌患者显示出一定的疗效，但仅限于那些PARPi1治疗疗效非常好且携带BRCA突变的患者。首次的PARPi治疗并不能预测第二次PARPi治疗的疗效和毒性。

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重复接受PARP抑制剂治疗的可能性

目前，美国FDA已经批准了3种PARP抑制剂用于包括一线和复发在内不同的适应证，因此临床上再次使用PARP抑制剂可能会非常常见。

关于这一治疗模式的疗效和安全性仍需要更多相关数据。目前正在开展的OReO研究是一项Ⅲ期、随机、对照研究，旨在评估卵巢癌患者在既往接受PARP抑制剂维持治疗进展后，再次接受含铂化疗并获得缓解后，继续使用奥拉帕利维持治疗的疗效与安全性。我们静待OReO研究的结果。

总而言之，这是首次报道既往接受PARP抑制剂治疗后复发的卵巢上皮性癌患者中再次使用PARP抑制剂的研究之一。尽管该研究是小规模和回顾性的，但它确实证明了重复接受单药治疗的可能疗效。

重要的是，随着PARP抑制剂在一线维持治疗和有BRCA突变卵巢癌患者的使用越来越多，使用生物标志物来选择合适的疗法，进行合理组合以克服获得性耐药的问题将是一个高度未满足的需求领域，需要研究者继续深入探索。

来源 | 癌度

参考文献：

Essel, K. G. et al. PARPi after PARPi in epithelial ovarian cancer. Gynecol. Oncol. Rep. 35, 100699 (2021).

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